Uromitexan Amp 15 X 400mg/4ml

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Réactions d'hypersensibilité Des réactions d'hypersensibilité à UROMITEXAN ont été rapportées suite à son administration en tant qu'agent uroprotecteur. Parmi ces réactions figurent : - Réactions cutanées caractérisées par des symptômes tels qu'urticaire localisé ou généralisé, autres formes d'exanthème, prurit, brûlures, angiœdème et/ou bouffée congestive. - En outre, des cas de réactions bulleuses et ulcéreuses sévères ont été rapportés au niveau de la peau et des muqueuses. Certaines réactions ont été considérées comme évoquant un syndrome de Stevens�Johnson, une nécrolyse épidermique toxique ou une ectodermose érosive pluriorificielle. - D'autres réactions semblaient correspondre à un diagnostic d'éruption fixe d'origine médicamenteuse. La photodistribution d'un rash a également été rapportée. - Dans certains cas, les réactions cutanées étaient accompagnées d'un ou plusieurs autres symptômes, tels que : - fièvre, - symptômes cardiovasculaires (voir rubrique 4.8), - signes évocateurs d'une insuffisance rénale aiguë, - symptômes pulmonaires (voir rubrique 4.8) - temps de prothrombine (TP) allongé et temps de céphaline activée (TCA) allongé, signes de coagulopathie intravasculaire disséminée (CID) aux tests de laboratoire, - anomalies hématologiques (voir rubrique 4.8), - élévation des enzymes hépatiques, - nausées, vomissements, - extrémités douloureuses, arthralgie, myalgie, malaise, - stomatite, et - conjonctivite. - Certaines réactions se sont manifestées sous forme d'anaphylaxie. En raison de la possibilité de réactions anaphylactoïdes, il faut s'assurer qu'un traitement d'urgence adéquat est disponible. - Des réactions d'hypersensibilité partiellement liées à un organe (réactions hyperergiques) ont été rapportées suite à un traitement par UROMITEXAN. - Il y a également eu des rapports de fièvre accompagnée d'une hypotension par exemple, mais aucun n'a fait état de manifestations cutanées simultanées. Des réactions sévères comme mineures ont été rapportées avec l'utilisation d'UROMITEXAN dans le cadre de schémas thérapeutiques ciblant à la fois des troubles auto-immuns systémiques et des tumeurs malignes. Dans la majorité des cas, les réactions sont apparues pendant ou après la première administration du traitement, ou encore après plusieurs semaines d'exposition à UROMITEXAN. Dans d'autres cas, la réaction initiale n'a été observée qu'après plusieurs mois d'exposition. Chez de nombreux patients, les symptômes se sont déclarés le jour même de l'exposition, avec une tendance à un raccourcissement des délais d'apparition au fur et à mesure des expositions ultérieures. Pour certains patients, la survenue et/ou la sévérité de la réaction se sont avérées varier en fonction de la dose administrée. Des récidives de réactions, montrant dans certains cas une sévérité croissante, ont été rapportées en cas de nouvelle exposition. La réexposition n'a toutefois pas systématiquement entraîné la réapparition d'une réaction. Certains patients ayant un antécédent de réaction ont montré des résultats positifs aux tests allergologiques cutanés de type retardé. Néanmoins, une réaction négative retardée n'exclut pas une hypersensibilité à UROMITEXAN. Des réactions positives aux tests allergologiques cutanés de type immédiat se sont produites chez des patients, qu'ils aient été ou non exposés antérieurement à UROMITEXAN ou présentent des antécédents de réactions d'hypersensibilité ; elles peuvent être en rapport avec la concentration de la solution d'UROMITEXAN utilisée pour effectuer les tests. Les prescripteurs doivent être conscients de la possibilité de survenue de telles réactions, lesquelles peuvent s'aggraver au fur et à mesure des réexpositions jusqu'à parfois engager le pronostic vital. Les prescripteurs doivent aussi savoir que les réactions d'hypersensibilité à UROMITEXAN observées évoquaient le tableau clinique d'une septicémie et, chez les patients souffrant de troubles auto-immuns, évoquaient une exacerbation de la maladie sous-jacente. Les patients souffrant de maladies auto-immunes et traités par le cyclophosphamide et par UROMITEXAN semblent avoir une incidence supérieure de réactions d'hypersensibilité: réactions de la peau et des muqueuses d'étendue et de sévérité variables (éruption cutanée, démangeaisons, rougeurs, vésiculation, syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson), gonflement localisé des tissus (œdème urticarien), conjonctivite, rares cas d'hypotension associée à des réactions circulatoires et un pouls accéléré au-delà de 100/min (tachycardie), ainsi qu'une respiration accélérée (tachypnée) suite à des réactions d'hypersensibilité aiguës sévères (réactions anaphylactoïdes), hypertension, élévation du segment ST, myalgie, ainsi qu'une hausse temporaire de certains tests de fonction hépatique (p.ex. transaminases). Pour ces raisons, la protection des voies urinaires par UROMITEXAN chez les patients souffrant de maladies auto-immunes ne sera entamée que sous supervision médicale, après une analyse minutieuse des risques et des avantages. Composés thiols : UROMITEXAN est un composé thiol, c'est-à-dire un composé organique comportant un groupement thiol-SH (sulfhydryle). Les composés thiols affichent des similitudes en termes de profil de réactions indésirables, notamment une propension à déclencher des réactions cutanées sévères. À titre d'exemple, l'amifostine, la pénicillamine et le captopril sont des spécialités pharmaceutiques de type " composés thiols ". Chez des patients ayant développé une réaction indésirable à un tel médicament, la question d'une éventuelle majoration du risque de réactions, similaires ou autres, lorsqu'ils sont exposés à un autre composé thiol n'est pas élucidée. Néanmoins, la décision d'administration ultérieure d'un autre composé thiol chez ces patients doit être prise en tenant compte de la possibilité d'un risque accru. Précautions liées à la thérapie cytostatique primaire L'activité protectrice d'UROMITEXAN se limite uniquement à la vessie et aux voies urinaires inférieures. Tous les autres avertissements, mesures de précaution et traitements complémentaires lors d'un traitement par oxazaphosphorines restent d'application. Etant donné que toute thérapie cytostatique primaire peut provoquer des accidents rénaux, il convient de suivre de très près la fonction rénale. Une production d'urine suffisante doit être assurée, comme le traitement par une oxazaphosphorine l'exige. UROMITEXAN ne prévient pas la cystite hémorragique chez tous les patients. Avant chaque traitement par des oxazaphosphorines, un échantillon d'urines prélevé le matin sera donc analysé afin d'y détecter toute hématurie. Si une hématurie se développe alors que le patient est traité par UROMITEXAN et par les oxazaphosphorines conformément au programme de dosage recommandé, il est possible qu'il faille alors, en fonction de la sévérité de l'hématurie, réduire la dose ou arrêter le traitement par des oxazaphosphorines. Teneur en sodium La solution injectable d'UROMITEXAN contient environ 59 mg de sodium pour 400 mg de mesna. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium. Précautions chez les patients gériatriques Le MESNA a été utilisé chez des sujets gériatriques dans le cadre d'études cliniques. Le nombre de patients âgés de 65 ans ou plus inclus dans ces études n'est toutefois pas suffisant pour déterminer si la réponse des patients gériatriques est différente de celle d'adultes plus jeunes. L'utilisation de mesna chez un patient âgé doit se faire avec prudence, en raison de la fréquence accrue de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque et de maladies concomitantes ou d'autres traitements médicamenteux. Le rapport oxazaphosphorine/MESNA doit toutefois rester inchangé. Utilisation chez les insuffisants rénaux Aucune étude clinique n'a été réalisée pour évaluer l'impact de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique d'UROMITEXAN Utilisation chez les insuffisants hépatiques : aucune étude clinique n'a été réalisée pour évaluer l'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d'UROMITEXAN. Interférence de test de laboratoire Le traitement par UROMITEXAN peut provoquer une réaction faussement positive lors de la recherche de corps cétoniques dans l'urine, ainsi que des réactions faussement positives ou négatives lors des tests de jauge graduée pour la détection d'érythrocytes dans l'urine. Toutefois, lors de la recherche de corps cétoniques, la couleur plutôt rouge que pourpre est peu stable et se décolore immédiatement par addition d'acide acétique glacial. Pour déterminer précisément la présence d'érythrocytes dans l'urine, la microscopie urinaire est conseillée. Le traitement par UROMITEXAN peut entraîner des réactions faussement positives aux tests urinaires de détection de l'acide ascorbique à base de réactif de Tillman. Dans les études pharmacocinétiques menées chez des volontaires sains, les valeurs sériques de créatine phosphokinase (CPK) se sont révélées plus basses dans les échantillons prélevés 24 heures après l'administration d'UROMITEXAN que dans les échantillons prélevés avant l'administration. Même si les données disponibles sont insuffisantes pour déterminer la cause de ce phénomène, celui-ci pourrait être considéré comme ayant une interférence significative avec les tests enzymatiques de la CPK dépendant des thiols (par exemple N�acétylcystéine). Doses élevées Chez l'adulte, des doses supérieures à 80 mg/kg/jour peuvent exacerber les réactions indésirables (voir rubrique 4.9). Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité chez les enfants n'ont pas été étudiées lors d'études cliniques. Patients à haut risque Chez les patients présentant des dommages urothéliaux consécutifs à un traitement antérieur par oxazaphosphorines ou à une irradiation pelvienne, il conviendra d'administrer la dose d'UROMITEXAN à intervalles de moins de 4 heures et/ou d'accroître le nombre de doses administrées (voir rubrique 4.2).

Prévention et contrôle de la toxicité vésicale et urinaire des oxazaphosphorines (cyclophosphamide, trofosfamide, ifosfamide).

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Les études cliniques ont prouvé qu'UROMITEXAN ne modifie pas l'activité cytostatique des oxazaphosphorines et des autres antinéoplasiques tels que l'adriamycine, la doxorubicine, le BCNU, le méthotrexate et la vincristine. De même, l'effet thérapeutique des digitaliques n'est pas influencé.

4.8. Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables fréquemment observés au cours des essais cliniques et/ou rapportés spontanément sont : nausées, vomissements, flatulences, diarrhée, constipation, coliques (p.ex. douleurs abdominales), anorexie, réactions grippales, fièvre, raideur, rougeur, toux, pharyngite, étourdissements, somnolence, céphalées, lombalgies et arthralgies. Certains autres effets indésirables fréquents tels que leucopénie, granulocytopénie, anémie, alopécie et pneumonie ne peuvent pas être imputés à la prise d'UROMITEXAN, mais doivent être considérés comme des effets indésirables des cytotoxiques administrés de façon concomitante.

Les réactions indésirables les plus sévères associées à l'utilisation d'UROMITEXAN sont les suivantes : nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, anaphylaxie, et réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS). Étant donné qu'UROMITEXAN est utilisé en association avec des oxazaphosphorines ou une chimiothérapie associant plusieurs principes actifs dont une oxazaphosphorine, il est souvent difficile de distinguer les réactions indésirables pouvant être dues à UROMITEXAN et celles imputables aux agents cytotoxiques administrés en concomitance.

Tableau récapitulatif des effets indésirables Les effets indésirables ont été rapportés lors d'études cliniques (avec des injections IV et/ou d'autres formulations) et lors de la surveillance post-commercialisation. La fréquence des événements indésirables est basée sur l'échelle suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (réactions indésirables rapportées dans le cadre de la pharmacovigilance) Classe de système d'organe Réaction indésirable Fréquence AFFECTIONS HÉMATOLOGIQUES ET DU SYSTÈME LYMPHATIQUE Lymphadénopathie Fréquent Pancytopénie Fréquence indéterminée Leucopénie Fréquence indéterminée Lymphopenia Fréquence indéterminée Thrombocytopénie Fréquence indéterminée Éosinophilie Fréquence indéterminée AFFECTIONS DU SYSTÈME IMMUNITAIRE Anaphylaxie Hypersensibilité Fréquence indéterminée Fréquence indéterminée TROUBLES DU MÉTABOLISME ET DE LA NUTRITION Appétit diminué Fréquent Sensation de déshydratation Fréquent AFFECTIONS PSYCHIATRIQUES Insomnie Fréquent Cauchemar Fréquent AFFECTIONS DU SYSTÈME NERVEUX Céphalée Très fréquent Étourdissements Très fréquent Léthargie/ Endormissement Très fréquent Sensation vertigineuse Fréquent Paresthésie Fréquent Hyperesthésie Fréquent Syncope Fréquent Hypoesthésie Fréquent Perturbation de l'attention Fréquent Convulsion Fréquence indéterminée AFFECTIONS OCULAIRES Conjonctivite Fréquent Photophobie Fréquent Vision trouble Fréquent Œdème péri-orbitaire Fréquence indéterminée AFFECTIONS CARDIAQUES Palpitations Fréquent Électrocardiogramme anormal Fréquence indéterminée Tachycardie Fréquence indéterminée AFFECTIONS VASCULAIRES Bouffée congestive Très fréquent Hypotension Fréquence indéterminée Hypertension Fréquence indéterminée AFFECTIONS RESPIRATOIRES, THORACIQUES ET MÉDIASTINALES Congestion nasale Fréquent Toux Fréquent Douleur pleurale Fréquent Bouche sèche Fréquent Bronchospasme Fréquent Dyspnée Fréquent Gêne laryngée Fréquent Épistaxis Fréquent Détresse respiratoire Fréquence indéterminée Hypoxie Fréquence indéterminée Saturation en oxygène diminuée Fréquence indéterminée Tachypnée Fréquence indéterminée Hémoptysie Fréquence indéterminée AFFECTIONS GASTRO�INTESTINALES Douleur abdominale/colique Très fréquent Nausées Très fréquent Diarrhée Très fréquent Irritation des muqueuses* Fréquent Flatulence Fréquent Vomissements Fréquent Sensation de brûlure (sous-sternale/épigastrique) Fréquent Constipation Fréquent Saignement gingival Fréquent Stomatite Fréquence indéterminée Mauvais goût dans la bouche Fréquence indéterminée AFFECTIONS HÉPATOBILIAIRES Transaminases augmentées Fréquent Hépatite Fréquence indéterminée Gamma-glutamyltransférase augmentée Fréquence indéterminée Phosphatase alcaline sanguine augmentée Fréquence indéterminée AFFECTIONS DE LA PEAU ET DU TISSU SOUS�CUTANÉ Rasha Très fréquent Prurit Fréquent Hyperhidrose Fréquent Nécrolyse épidermique toxique Fréquence indéterminée Syndrome de Stevens-Johnson Fréquence indéterminée Érythème polymorphe Fréquence indéterminée Rash médicamenteux** Fréquence indéterminée Ulcérations et/ou bulles/vésication*** Fréquence indéterminée Angiœdème Fréquence indéterminée Éruption fixe d'origine médicamenteuse Fréquence indéterminée Éruption photodistribuée Fréquence indéterminée Urticaire Fréquence indéterminée Sensation de brûlure Fréquence indéterminée Érythème Fréquence indéterminée AFFECTIONS MUSCULO�SQUELETTIQUES ET SYSTÉMIQUES Arthralgie Fréquent Dorsalgie Fréquent Myalgie Fréquent Extrémités douloureuses Fréquent Douleur de la mâchoire Fréquent AFFECTIONS DU REIN ET Dysurie Fréquent DES VOIES URINAIRES Insuffisance rénale aiguë Fréquence indéterminée TROUBLES GÉNÉRAUX ET ANOMALIES AU SITE D'ADMINISTRATION Réaction au site de perfusion - Prurit au site de perfusion - Rash au site de perfusion - Douleur au point de perfusion - Érythème du site de perfusion - Urticaire au site de perfusion - Gonflement au point de perfusion Très fréquent Très fréquent Très fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Fréquent Fièvre Très fréquent Syndrome grippal Très fréquent Frissons Fréquent Fatigue Fréquent Douleur thoracique Fréquent Malaise Fréquent Œdème du visage Fréquence indéterminée Œdèmes périphériques Fréquence indéterminée Asthénie Fréquence indéterminée Réaction au site de perfusion**** Fréquence indéterminée INVESTIGATIONS Signes de coagulation intravasculaire disséminée aux analyses biochimiques Fréquence indéterminée TP allongé Fréquence indéterminée Temps de céphaline activée allongé Fréquence indéterminée aY compris rash non pruritiques et pruritiques, érythèmes/rash érythémateux, rash eczémateux, éruptions papuleuses et/ou maculaires. * buccales, rectales ** avec éosinophilie et symptômes systémiques *** au niveau cutanéo-muqueux, muqueux, buccal, vulvovaginal, anorectal **** thrombophlébite, irritation Délai d'apparition des événements Dans ces études, certains sujets ont manifesté des événements dès la première exposition à UROMITEXAN, tandis que d'autres les ont subis après la deuxième ou la troisième exposition. De façon générale, le spectre complet des symptômes manifestés par un sujet s'est développé sur une période de plusieurs heures. Expérience en cas de réexposition Certains sujets n'ont subi aucune réaction supplémentaire après la manifestation de leur événement initial; d'autres ont manifesté une exacerbation des événements lors de l'administration de doses répétées. Réactions au site de perfusion Chez certains sujets ayant manifesté des réactions cutanées locales au site de perfusion, une exposition ultérieure à UROMITEXAN a entraîné un événement cutané au niveau d'autres zones.

Réactions au niveau de la peau/des muqueuses Des rapports ont fait état de réactions s'étant produites au niveau de la peau et des muqueuses après l'administration intraveineuse d'UROMITEXAN. Parmi ces réactions figuraient les suivantes : rash, prurit, bouffée congestive, irritation des muqueuses, douleur pleurale et conjonctivite. Environ un quart des patients ayant subi un quelconque événement ont présenté des réactions au niveau de la peau/des muqueuses en association avec d'autres symptômes indésirables, parmi lesquels une dyspnée, une fièvre, une céphalée, des symptômes gastro-intestinaux, un endormissement, un malaise, une myalgie et des symptômes de type grippal. Réactions gastro-intestinales Les réactions gastro-intestinales rapportées chez des sujets sains incluaient les suivantes : nausées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale/colique, douleur/brûlure épigastrique, constipation et flatulence ; les rapports indiquent une survenue de ces réactions après une administration intraveineuse d'UROMITEXAN. Effet in vivo sur les numérations de lymphocytes Dans le cadre d'études de pharmacocinétique menées chez des volontaires sains, l'administration de doses uniques d'UROMITEXAN a été fréquemment associée à une baisse rapide (en l'espace de 24 heures) et dans certains cas une baisse marquée de la numération des lymphocytes, un phénomène généralement réversible au cours de la première semaine d'administration. Les données provenant d'études impliquant des doses répétées sur plusieurs jours ne sont pas suffisantes pour caractériser l'évolution dans le temps des modifications de la numération des lymphocytes dans de telles conditions. Effet in vivo sur les taux sériques de phosphore Dans le cadre d'études de pharmacocinétique menées chez des volontaires sains, l'administration d'UROMITEXAN sur un ou plusieurs jours s'est avérée associée, dans certains cas, à une augmentation transitoire modérée de la concentration sérique de phosphore. Ces phénomènes doivent être pris en considération pour l'interprétation des résultats d'analyses biochimiques. Population pédiatrique On prévoit que la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables seront les mêmes chez les enfants que chez les adultes. Autres populations spéciales Il n'existe pas de données de référence.

4.3. Contre-indications Hypersensibilité à la substance active, à d'autres composés thiols ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement Il n'existe pas de données adéquates concernant l'utilisation du mesna chez des femmes enceintes ou allaitantes. Les médecins doivent examiner soigneusement les risques et bénéfices potentiels pour chaque patiente avant de prescrire du mesna. Grossesse Si une patiente devait être traitée par oxazaphosphorines au cours de la grossesse, il conviendrait de lui administrer du mesna. Allaitement Les mères ne doivent pas allaiter durant un traitement avec ces médicaments. Fertilité Aucune étude n'a été menée sur la fertilité masculine ou féminine.

Adultes

• Dose équivalente à 20 % de la dose d'oxazaphosphorine, au moins 3 fois par jour, à savoir au moment de l'administration du cytostatique, après 4 heures et après 8 heures
• Il peut être recommandé d'augmenter la dose
  • chez les patients qui reçoivent des doses très élevées d'ifosfamide (p.ex. 100 mg/kg), il faudra parfois administrer jusqu'à 30 % d'Uromitexan°
  • chez les malades à risque, notamment en cas d'affections urinaires à l'anamnèse, d'apparition d'une cystite ou d'atteinte de l'endothélium par des traitements antérieurs aux oxazaphosphorines ou par des irradiations pelviennes

Enfants

• Cf. adultes
• Il peut être nécessaire de raccourcir l'intervalle entre les doses et/ou d'augmenter le nombre des prises individuelles. Cette adaptation protège les enfants qui présentent généralement une miction plus importante
• Il peut être recommandé d'augmenter la dose
• chez les enfants qui reçoivent des doses particulièrement élevées de cyclophosphamide, comme celles valables pour la préparation d'une transplantation de moelle osseuse, il convient de rapprocher les intervalles (3 heures au lieu de 4) et de donner des administrations supplémentaires

Mode d'administration

• Par injection intraveineuse
• Lors de la première administration, éviter de mélanger l'Uromitexan° à la préparation d'oxazaphosphorine
• Utiliser aussitôt après avoir cassé l'ampoule