Ezetimibe/Atorvastatine EG 10Mg/40Mg Comp Pell 100

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Myopathie/Rhabdomyolyse Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés depuis la mise sur le marché de l'ézétimibe. La plupart des patients ayant présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en association à l'ézétimibe. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l'ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l'ézétimibe était associé à d'autres médicaments connus comme liés à un risque accru de rhabdomyolyse. Ezetimibe/Atorvastatine EG contient de l'atorvastatine. Comme les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, l'atorvastatine peut dans de rares cas entraîner une atteinte des muscles squelettiques et provoquer des myalgies, une myosite et une myopathie pouvant progresser en rhabdomyolyse, une affection susceptible d'engager le pronostic vital caractérisée par un taux élevé de créatine phosphokinase (CPK) (> 10 x LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale. Avant le traitement Ezetimibe/Atorvastatine EG doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque de rhabdomyolyse. Un dosage de la CPK doit être effectué avant le début du traitement dans les cas suivants :  insuffisance rénale  hypothyroïdie  antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires  antécédents de toxicité musculaire lors du traitement par une statine ou un fibrate  antécédents d'hépatopathie et/ou consommation excessive d'alcool  chez les patients âgés (> 70 ans), la nécessité du dosage de la CPK doit être envisagée en fonction de la présence d'autres facteurs de risque de rhabdomyolyse  situations dans lesquelles les concentrations plasmatiques peuvent être accrues, par exemple en raison d'interactions (voir rubrique 4.5) et dans des populations particulières incluant les polymorphismes génétiques (voir rubrique 5.2). Dans de telles situations, le risque du traitement doit être évalué par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Le traitement ne doit pas être initié si la valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x ULN). Dosage de la créatine phosphokinase La mesure de la créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être effectuée après un exercice physique intense ni en présence de toute autre cause possible d'élévation de la CPK, car cela rendrait l'interprétation des résultats difficile. Si le taux de CPK à l'état basal est significativement élevé par rapport à la normale (ϸ 5 x LSN), il doit être contrôlé de nouveau 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats. Pendant le traitement  Les patients doivent être incités à signaler sans délai toutes douleurs, crampes ou faiblesses musculaires, en particulier si elles sont accompagnées de malaise ou de fièvre ou si les signes et symptômes musculaires persistent après l'arrêt de l'ézétimibe/atorvastatine.  Les taux de CPL doivent être mesurés si de tels symptômes surviennent tandis que le patient est traité par ézétimibe/atorvastatine. Le traitement doit être arrêté si le taux est significativement élevé (> 5 x LSN).  Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne quotidienne, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CPK est ≤ 5 x LSN.  En cas de résolution des symptômes et de normalisation du taux de CPK, la reprise du traitement par ézétimibe/atorvastatine ou par un autre médicament contenant une statine peut être envisagée à la dose la plus faible et sous surveillance attentive  L'ézétimibe/atorvastatine doit être arrêté en cas d'élévation cliniquement significative du taux de CPK (> 10 x LSN) ou de diagnostic ou suspicion de rhabdomyolyse.  De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto�immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatinine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine. Traitement concomitant avec d'autres médicaments Du fait de l'atorvastatine contenue dans Ezetimibe/Atorvastatine EG, le risque de rhabdomyolyse est majoré lorsque Ezetimibe/Atorvastatine EG est administré en association à certains médicaments pouvant augmenter la concentration plasmatique de l'atorvastatine, tels que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou des transporteurs protéiques (p. ex. ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole et inhibiteurs de protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.). Le risque de myopathie peut également être accru en cas d'association au gemfibrozil et autres fibrates, aux antiviraux utilisés dans le traitement de l'hépatite C (VHC) (bocéprévir, télaprévir, elbasvir/grazoprévir), à l'érythromycine ou la niacine. Des alternatives thérapeutiques (ne présentant pas ces interactions) doivent être envisagées dans la mesure du possible (voir rubrique 4.8). Le rapport bénéfice/risque du traitement concomitant doit être soigneusement évalué si l'association de ces médicaments avec l'ézétimibe/atorvastatine s'avère nécessaire. Une dose maximale plus faible d'ézétimibe/atorvastatine est recommandée chez les patients recevant des médicaments augmentant la concentration plasmatique d'atorvastatine. En outre, en cas d'administration d'inhibiteurs puissants du CYP3A4, une dose initiale plus faible d'ézétimibe/atorvastatine doit être envisagée et une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée (voir rubrique 4.5). L'atorvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l'acide fusidique sous forme systémique ni dans les 7 jours suivant l'arrêt d'un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l'utilisation d'acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant l'acide fusidique et une statine en association (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilité musculaire. Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu'un traitement prolongé par acide fusidique systémique est nécessaire, par exemple pour le traitement d'infections sévères, la nécessité d'une co�administration d'ézétimibe/atorvastatine et d'acide fusidique doit uniquement être envisagée au cas par cas et sous surveillance médicale étroite. Daptomycine Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels qu'atorvastatins et ézétimibe/atorvastatine) avec la daptomycine. La prudence est recommandée lors de la prescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase avec la daptomycine, car ces médicaments pris seuls peuvent entrainer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse. Un arrêt temporaire de l'ézétimibe/atorvastatine doit être envisagé chez les patients traités par la daptomycine, sauf si les avantages d'une administration concomitante prévalent sur les risques. Consulter les informations de prescription de la daptomycine pour obtenir plus d'informations sur cette interaction potentielle avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels qu'atorvastatins et ézétimibe/atorvastatine) et pour plus de conseils sur la surveillance (voir rubrique 4.5). Myasthénie et myasthénie oculaire Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie préexistante ou une myasthénie oculaire (voir rubrique 4.8). Ezetimibe/Atorvastatine EG doit être arrêté en cas d'aggravation des symptômes. Des récurrences ont été rapportées lorsque la même statine ou une statine différente a été (ré)administrée. Enzymes hépatiques Dans les études cliniques contrôlées sur l'administration concomitante des médicaments, des élévations des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues à plusieurs reprises chez des patients recevant de l'ézétimibe et de l'atorvastatine (voir rubrique 4.8). Un bilan hépatique doit être réalisé avant l'instauration du traitement et régulièrement ensuite. La fonction hépatique doit être contrôlée chez les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique. Les patients présentant une élévation des taux de transaminases doivent être surveillés jusqu'à la résolution des anomalies. En cas d'augmentation persistante des transaminases > 3 x LSN, il est recommandé de diminuer la dose ou d'arrêter le traitement par ézétimibe/atorvastatine. L'ézétimibe/atorvastatine doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool et/ou ayant des antécédents d'atteinte hépatique. Insuffisance hépatique Les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe étant inconnus, ézétimibe/atorvastatine n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique 5.2). Fibrates L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe administré avec des fibrates n'ont pas été établies; par conséquent, l'association d'ézétimibe/atorvastatine avec des fibrates n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Ciclosporine La prudence s'impose en cas d'instauration d'ézétimibe/atorvastatine pendant un traitement par la ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients recevant ézétimibe/atorvastatine en association à la ciclosporine (voir rubrique 4.5). Anticoagulants Si ézétimibe/atorvastatine est associé à la warfarine, ou un autre anticoagulant coumarinique ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (voir rubrique 4.5). Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Dans une analyse post-hoc des sous-types d'accidents vasculaires cérébraux chez des patients non coronariens qui présentaient des antécédents récents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou d'accident ischémique transitoire (AIT), l'incidence d'AVC hémorragique était plus élevée chez les patients traités par l'atorvastatine 80 mg que chez les patients recevant le placebo. L'augmentation du risque a été observée en particulier chez les patients qui avaient des antécédents d'accident vasculaire cérébral hémorragique ou d'infarctus lacunaire lors de l'inclusion dans l'étude. Chez ces patients, le rapport bénéfice/risque de l'atorvastatine 80 mg est incertain et le risque potentiel d'AVC hémorragique doit être soigneusement pris en compte avant l'instauration du traitement (voir rubrique 5.1). Pneumopathie interstitielle Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu. Diabète Certaines données suggèrent que les statines, en tant que classe pharmacologique, augmentent la glycémie et qu'elles peuvent entraîner, chez certains patients à haut risque de développer un diabète, une hyperglycémie nécessitant l'instauration d'un traitement antidiabétique. Ce risque est néanmoins compensé par la réduction du risque vasculaire sous statines et par conséquent, il ne doit pas être un motif d'arrêt des statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglycérides élevés, hypertension) devront faire l'objet d'une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales. Excipients Ezetimibe/Atorvastatine EG 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg et 10 mg/40 mg comprimés pelliculés contient du lactose Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Ezetimibe/Atorvastatine EG contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, et est considéré comme étant essentiellement " sans sodium ".

Ezetimibe/Atorvastatine EG est un médicament utilisé pour faire baisser les taux élevés de cholestérol.
Ezetimibe/Atorvastatine EG contient de l'ézétimibe et de l'atorvastatine.
Ezetimibe/Atorvastatine EG est utilisé chez les patients adultes pour réduire les taux de cholestérol
total, le taux de " mauvais " cholestérol (LDL-cholestérol) ainsi que les substances grasses, appelées
triglycérides, présentes dans le sang. En outre, Ezetimibe/Atorvastatine EG augmente le taux de
" bon " cholestérol (HDL-cholestérol).
Ezetimibe/Atorvastatine EG agit en réduisant votre cholestérol selon deux mécanismes. D'une part, il
réduit le cholestérol absorbé dans votre tube digestif, et d'autre part, il réduit aussi le cholestérol
fabriqué par le corps lui-même.
Ezetimibe/Atorvastatine EG est utilisé chez les patients chez qui le régime seul ne permet pas de
contrôler les taux de cholestérol. Vous devez poursuivre votre régime abaissant le taux de cholestérol
pendant votre traitement par ce médicament.

Les substances actives sont l'ézétimibe et l'atorvastatine.
Ezetimibe/Atorvastatine EG 10 mg/40 mg
Chaque comprimé contient 10 mg d'ézétimibe et 40 mg d'atorvastatine (sous forme d'atorvastatine
calcique trihydratée).
Les autres composants sont :
Noyau du comprimé
Trabectedin EG
cellulose microcristalline 101, mannitol, carbonate de calcium, croscarmellose sodique,
hydroxypropylcellulose, polysorbate 80, oxyde de fer jaune (E172), stéarate de magnésium, povidone
K-29/32, laurylsulfate de sodium

Autres médicaments et Ezetimibe/Atorvastatine EG

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Acide fusidique

Si vous devez prendre de l'acide fusidique pour traiter une infection bactérienne, vous devrez arrêter

temporairement l'utilisation de ce médicament. Votre médecin vous indiquera quand vous pourrez

reprendre Ezetimibe/Atorvastatine EG en toute sécurité. Dans de rares cas, la prise d'Ezetimibe/Atorvastatine EG en association avec l'acide fusidique peut induire une faiblesse, une sensibilité ou une douleur musculaires (rhabdomyolyse). Pour plus d'information sur la rhabdomyolyse, consultez la rubrique 4.

Certains médicaments peuvent modifier l'effet d'Ezetimibe/Atorvastatine EG et inversement, Ezetimibe/Atorvastatine EG peut modifier l'effet de ces médicaments (voir rubrique 3). Ce type d'interaction peut diminuer l'efficacité de l'un des deux médicaments ou des deux médicaments. Elle peut également augmenter le risque de survenue ou la gravité des effets indésirables, dont celui consistant en la destruction importante des muscles, appelée " rhabdomyolyse " (décrite à la

rubrique 4). Les médicaments concernés sont les suivants :

• ciclosporine (un médicament souvent utilisé chez les patients ayant subi une transplantation d'organe)

• fibrates (médicaments qui réduisent le cholestérol) : leur utilisation doit être évitée car l'utilisation combinée d'ézétimibe/atorvastatine et de fibrates n'a pas été étudiée

• érythromycine, clarithromycine, télithromycine, acide fusidique, rifampicine (médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes)

• kétoconazole, itraconazole, voriconazole, fluconazole, posaconazole(utilisés pour traiter les infections fongiques mycoses)

• gemfibrozil, dérivés de l'acide nicotinique, colestipol, colestyramine(utilisés pour réguler les taux de lipides)

• Certains antagonistes du calcium utilisés pour traiter l'angine de poitrine ou l'hypertension artérielle, p. ex. amlodipine, diltiazem

• digoxine, vérapamil, amiodarone (utilisés pour réguler le rythme cardiaque)

• des médicaments utilisés dans le traitement de l'infection par le VIH, par exemple ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, association de tipranavir/ritonavir, etc. (traitements du SIDA)

• certains médicaments utilisés dans le traitement de l'hépatite C, comme le télaprévir, le bocéprévir et les associations elbasvir/grazoprévir et lédipasvir/sofosbuvir

• daptomycine (un médicament utilisé pour traiter les infections compliquées de la peau et des structures cutanées, ainsi que la bactériémie)

• Autre médicaments connus pour interagir avec Ezetimibe/Atorvastatine EG

o contraceptifs oraux (médicaments utilisés pour prévenir une grossesse)

o stiripentol (médicament anticonvulsivant pour l'épilepsie)

o cimétidine (médicament utilisé pour traiter les brûlures d'estomac et les ulcères gastroduodénaux)

o phénazone (antidouleur)

o antiacides (médicaments contenant de l'aluminium ou du magnésium, utilisés pour soulager les indigestions)

o warfarine, phenprocoumone, acénocoumarol ou fluindione (médicaments utilisés pour empêcher la formation de caillots sanguins)

o colchicine (utilisée pour traiter la goutte)

o millepertuis (produit utilisé pour traiter la dépression)

Fréquent (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 10)

 diarrhée  douleurs musculaires

Peu fréquent (peut toucher jusqu'à 1 personne sur 100)

 grippe  dépression, difficulté d'endormissement, troubles du sommeil  étourdissements, maux de tête, sensations de fourmillements

 rythme cardiaque lent  bouffées de chaleur  essoufflement  douleur abdominale, ballonnement abdominal, constipation, indigestion, flatulences (" gaz "), selles fréquentes, gastrite (inflammation de l'estomac), nausées, gêne au niveau de l'estomac , dérangement d'estomac  acné, urticaire  douleurs articulaires, douleurs dans le dos, crampes dans les jambes  fatigue musculaire, spasmes ou faiblesse musculaires,  douleurs dans les bras et les jambes  faiblesse inhabituelle, sensation de fatigue ou de malaise  gonflement notamment des chevilles (œdème)  élévations de certains résultats de tests sanguins de laboratoire évaluant la fonction du foie ou la fonction musculaire (créatine kinase, CK)  prise de poids

Les effets indésirables suivants ont été rapportés selon une fréquence " indéterminée " (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

 myasthénie (maladie provoquant une faiblesse musculaire générale, pouvant parfois toucher les muscles utilisés pour respirer)  myasthénie oculaire (maladie provoquant une faiblesse des muscles oculaires)

Adressez-vous à votre médecin si vous présentez une faiblesse dans vos bras ou vos jambes qui s'aggrave après des périodes d'activité, une vision double ou des paupières tombantes, des difficultés à avaler ou un essoufflement.

• si vous êtes allergique à l'ézétimibe, à l'atorvastatine ou à l'un des composants contenus dans ce
  médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
• si vous souffrez ou avez souffert dans le passé d'une maladie du foie
• si vous avez obtenu des résultats anormaux inexpliqués lors de tests sanguins de la fonction du
  foie
• si vous êtes une femme en âge de procréer et que vous n'utilisez pas une méthode de
  contraception fiable
• si vous êtes enceinte, si vous planifiez une grossesse ou si vous allaitez
• si vous utilisez l'association glécaprévir/pibrentasvir pour le traitement de l'hépatite C.

Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant le traitement (voir rubrique 4.3).

Grossesse L'athérosclérose est une maladie chronique et l'arrêt des médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire.

Ézétimibe/atorvastatine Ézétimibe/atorvastatine est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'ézétimibe/atorvastatine pendant la grossesse. Ézétimibe/atorvastatine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, ni chez une femme envisageant une grossesse ou chez laquelle une grossesse est suspectée. Le traitement par ézétimibe/atorvastatine doit être suspendu pendant la grossesse ou tant qu'une grossesse n'a pas été exclue (voir rubrique 4.3). L'administration concomitante d'ézétimibe et d'atorvastatine chez des rates en gestation a montré une augmentation liée au médicament de l'anomalie squelettique " diminution de l'ossification des sternèbres " dans le groupe recevant la dose élevée d'ézétimibe/atorvastatine. Cela peut être lié à la diminution du poids des fœtus observée. Chez des lapines en gestation, une faible incidence de malformations squelettiques (sternèbres soudées, vertèbres caudales soudées et modification asymétrique des sternèbres) a été observée.

Atorvastatine La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de l'atorvastatine n'a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le traitement de la mère par l'atorvastatine peut réduire le taux fœtal de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol

Ézétimibe Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'ézétimibe pendant la grossesse. Les études chez l'animal sur l'utilisation de l'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidence d'effet délétère direct ou indirect sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, la naissance ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3)

Allaitement Ézétimibe/atorvastatine est contre-indiqué pendant l'allaitement. Du fait du risque potentiel d'effets indésirables graves, les femmes traitées par ézétimibe/atorvastatine ne doivent pas allaiter. Des études chez la rate ont montré que l'ézétimibe est excrété dans le lait maternel. Chez la rate, les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont comparables à celles observées dans le lait. On ne sait pas si les substances actives d'ézétimibe/atorvastatine sont excrétées dans le lait maternel humain (voir rubrique 4.3).

Fertilité Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec ézétimibe/atorvastatine.

Atorvastatine Dans les études effectuées chez l'animal, l'atorvastatine n'a pas eu d'effet sur la fertilité mâle ou femelle.

Ézétimibe Chez le rat, l'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur la fertilité mâle ou femelle.

Quelle quantité prendre
La dose recommandée est de 1 comprimé d'Ezetimibe/Atorvastatine EG par voie orale (par la
bouche), une fois par jour.
Mode d'administration
Vous pouvez prendre Ezetimibe/Atorvastatine EG à tout moment de la journée. Vous pouvez le
prendre pendant les repas ou en dehors des repas.
Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (p. ex. un verre d'eau).