Certican 0,25mg Comp Enrob 60 X 0,25mg

Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traitement de l'immunosuppression Lors des essais cliniques, Certican a été administré en association avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion, du basiliximab, du tacrolimus et des corticoïdes. L'association de Certican avec d'autres médicaments immunosuppresseurs n'a pas été suffisamment étudiée. Certican n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à haut risque immunologique. Association avec l'induction par thymoglobuline Une prudence stricte est de rigueur en cas d'utilisation d'une induction par thymoglobuline (globulines anti-thymocytes de lapin) et du schéma Certican/ciclosporine/stéroïdes. Dans une étude clinique conduite chez des patients ayant subi une transplantation cardiaque (étude A2310, voir rubrique 5.1), on a observé une incidence accrue d'infections sévères, y compris des infections fatales au cours des trois premiers mois suivant la transplantation dans le sous-groupe de patients ayant reçu une induction avec des globulines anti-thymocytes de lapin. Infections opportunistes sévères Les patients qui reçoivent un traitement par immunosuppresseurs, dont Certican, sont exposés à un risque accru d'infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires). Ces infections incluent la néphropathie à BK virus et la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Ces infections sont souvent liées à la charge immunosuppressive totale élevée et peuvent conduire à des issues graves ou fatales qui doivent être prises en compte par le médecin lors du diagnostic différentiel des patients immunodéprimés présentant une dégradation de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Des septicémies et des infections à issue fatale ont été rapportées chez des patients traités par Certican (voir rubrique 4.8). Au cours des essais cliniques réalisés avec Certican, une prophylaxie antibiotique de la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (carinii) et du Cytomégalovirus (CMV) était recommandée après la transplantation, en particulier chez les patients présentant un risque élevé d'infections opportunistes. Insuffisance hépatique Une surveillance étroite des concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total (C0) et un ajustement de la posologie de l'évérolimus sont recommandés chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2). Les demi-vies de l'évérolimus étant allongées chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2), il convient d'instaurer une surveillance thérapeutique de l'évérolimus après le début du traitement ou après un ajustement posologique, et ce jusqu'à l'obtention de concentrations stables. Interaction avec des substrats du CYP3A4 pris par voie orale La prudence est de mise lorsque Certican est pris en association avec des substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite, administrés par voie orale, en raison du risque d'interactions médicamenteuses. Si Certican est pris avec des substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite, administrés par voie orale (p. ex. pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine ou dérivés des alcaloïdes de l'ergot), les patients doivent être surveillés, à la recherche des effets indésirables décrits dans la notice du substrat du CYP3A4, administré par voie orale (voir rubrique 4.5). Interaction avec des inhibiteurs ou des inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P (PgP) L'administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou la pompe d'efflux P�glycoprotéine (PgP) (par exemple, le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la télithromycine, le ritonavir) peut augmenter les taux sanguins d'évérolimus et n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice ne soit supérieur au risque. L'administration concomitante de puissants inducteurs du CYP3A4 et/ou de la PgP (par exemple, la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, la phénytoïne) n'est pas recommandée, sauf si le bénéfice est supérieur au risque. Si l'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la PgP ne peut pas être évitée, il est recommandé que les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total et l'état clinique du patient soient surveillés pendant leur administration concomitante avec l'évérolimus et après leur arrêt. Des ajustements posologiques de l'évérolimus peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.5). Lymphomes et autres tumeurs malignes Les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, y compris Certican, présentent un risque accru de développer des lymphomes ou d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (cf. section 4.8). Le risque semble être davantage lié à la durée et à l'intensité de l'immunosuppression plutôt qu'à l'utilisation d'un médicament donné. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière afin de déceler d'éventuels cancers cutanés. Il doit en outre leur être conseillé de limiter leur exposition au soleil et aux rayons UV et d'utiliser une crème solaire à indice de protection élevé. Hyperlipidémie Chez les patients transplantés, l'utilisation de Certican avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion ou du tacrolimus a été associée à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques pouvant nécessiter un traitement. Les patients traités par Certican doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter une éventuelle hyperlipidémie. Si nécessaire, des mesures telles qu'un régime alimentaire et un traitement par des médicaments hypolipémiants devront être prises (cf. section 4.5). Avant toute instauration d'un traitement immunosuppresseur incluant Certican, le rapport bénéfice�risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie. De la même manière, le rapport bénéfice-risque d'un maintien du traitement par Certican doit être réévalué chez les patients présentant une hyperlipidémie réfractaire sévère. Les patients traités par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase et/ou un fibrate doivent être suivis quant à l'apparition possible de rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables tels que ceux décrits dans le Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments (cf. section 4.5). Angio-œdème Certican a été associé au développement d'angio-œdème. La plupart des patients chez lesquels ce trouble a été signalé avaient également pris des inhibiteurs de l'ECA. Dysfonction rénale induite par l'évérolimus et les inhibiteurs de la calcineurine En transplantation rénale et cardiaque, l'administration de Certican associé à une dose complète de ciclosporine augmente le risque de dysfonction rénale. En cas d'association avec Certican, les doses de ciclosporine doivent être réduites afin d'éviter toute dysfonction rénale. Une adaptation appropriée du traitement immunosuppresseur, en particulier une réduction de la dose de ciclosporine, doit être envisagée chez les patients présentant des concentrations élevées de créatinine sérique. Dans une étude portant sur la transplantation hépatique, l'association de Certican et d'une exposition réduite au tacrolimus n'a pas entraîné de détérioration de la fonction rénale par rapport à une exposition standard au tacrolimus sans Certican. Une surveillance régulière de la fonction rénale est recommandée chez tous les patients. Des précautions particulières doivent être prises lors de l'association de Certican avec des médicaments connus pour leur effet négatif sur la fonction rénale. Protéinurie L'utilisation de Certican en association avec des inhibiteurs de la calcineurine chez les patients transplantés rénaux a été associée à une augmentation de la protéinurie. Ce risque augmente avec l'élévation des concentrations sanguines d'évérolimus. Chez les transplantés rénaux présentant une légère protéinurie au cours d'un traitement immunosuppresseur d'entretien contenant un inhibiteur de la calcineurine (ICN), des cas d'aggravation de la protéinurie ont été rapportés lorsque l'ICN a été remplacé par Certican. Ce trouble s'est avéré réversible en cas d'interruption de Certican et de réintroduction de l'ICN. La sécurité et l'efficacité du passage d'un traitement par un ICN au traitement par Certican n'ont pas été établies chez ces patients. Les patients sous Certican doivent être surveillés sur le plan de la protéinurie. Thrombose du greffon rénal Un risque accru de thrombose rénale artérielle et veineuse, conduisant à une perte du greffon, a été signalé. Cet événement survient généralement dans les 30 jours qui suivent la transplantation. Complications liées à la cicatrisation des plaies Comme d'autres inhibiteurs de mTOR, Certican peut perturber la cicatrisation, ce qui peut accroître le risque de complications post-transplantation, telles que déhiscence de la plaie, rétention de liquide et infection de la plaie nécessitant une prise en charge opératoire. La lymphocèle est la complication la plus fréquemment signalée chez les transplantés rénaux ; elle tend également à être plus fréquente chez les patients ayant un indice de masse corporelle élevé. La fréquence de l'épanchement péricardique et pleural est plus élevée chez les patients ayant subi une transplantation cardiaque et la fréquence des hernies incisionnelles est plus élevée chez les patients ayant subi une transplantation hépatique. Micro-angiopathie thrombotique / Purpura thrombotique avec thrombocytopénie / Syndrome hémolytique et urémique L'administration concomitante de Certican et d'un inhibiteur de la calcineurine (ICN) peut augmenter le risque de syndrome hémolytique et urémique, de purpura thrombotique avec thrombocytopénie et de micro-angiopathie thrombotique induits par les ICN. Vaccinations Les immunosuppresseurs peuvent influencer la réponse à la vaccination. Pendant le traitement par immunosuppresseurs, dont l'évérolimus, l'efficacité de la vaccination peut être réduite. L'utilisation de vaccins vivants est à éviter. Pneumopathie interstitielle / pneumonie non infectieuse Un diagnostic de pneumopathie interstitielle devrait être envisagé chez les patients présentant des symptômes correspondant à une pneumonie infectieuse, mais ne répondant pas à l'antibiothérapie et chez qui des causes infectieuses, néoplasiques et d'autres causes non médicamenteuses ont été exclues sur base d'examens adéquats. Des cas de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec le Certican, ceux-ci se sont généralement résolus après l'arrêt du traitement par Certican, avec ou sans traitement par glucocorticoïdes. Toutefois, des cas fatals sont également survenus (voir rubrique 4.8). Développement du diabète sucré Il a été montré que Certican peut augmenter le risque de développement d'un diabète sucré après une transplantation. Chez les patients traités par Certican, les concentrations de glucose sanguin doivent être surveillées de près. Stérilité masculine La littérature mentionne des cas réversibles d'azoospermie et d'oligospermie chez des patients traités par des inhibiteurs de mTOR. Les études de toxicité précliniques ont montré que l'évérolimus peut réduire la spermatogenèse ; dèslors, la stérilité masculine doit être considérée comme un risque potentiel en cas de traitement prolongé par Certican. Risque d'intolérance aux excipients Certican sous forme de comprimé contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

• Prévention du rejet d'organe chez les patients adultes présentant un risque immunologique faible à modéré recevant une allogreffe rénale ou cardiaque
• Prévention du rejet d'organe chez les patients recevant une greffe de foie

Ce que contient Certican

La substance active est l'évérolimus. Chaque comprimé contient 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg ou 1,0 mg d'évérolimus.

Les autres composants sont:

 Certican 0,25 mg comprimés : butylhydroxytoluène (E321), stéarate de magnésium, lactose monohydraté, hypromellose (2 mg), crospovidone, lactose anhydre (51 mg).

 Certican 0,50 mg comprimés : butylhydroxytoluène (E321), stéarate de magnésium, lactose monohydraté, hypromellose (4 mg), crospovidone, lactose anhydre (74 mg).

 Certican 0,75 mg comprimés : butylhydroxytoluène (E321), stéarate de magnésium, lactose monohydraté, hypromellose (7 mg), crospovidone, lactose anhydre (112 mg).

 Certican 1,0 mg comprimés : butylhydroxytoluène (E321), stéarate de magnésium, lactose monohydraté, hypromellose (9 mg), crospovidone, lactose anhydre (149 mg).

Autres médicaments et Certican

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Certains médicaments peuvent interférer avec l'action de Certican. En particulier, informez votre médecin si vous prenez l'un ou l'autre des médicaments suivants :

 immunosuppresseurs autres que la ciclosporine, le tacrolimus ou les corticoïdes.

 antibiotiques tels que rifampicine, rifabutine, clarithromycine, érythromycine ou telithromycine.

 antiviraux tels que le ritonavir, l'éfavirenz, la névirapine, le nelfinavir, indinavir ou amprenavir, qui sont utilisés pour traiter l'infection à HIV.

 antifongiques tels que voriconazole, fluconazole, ketoconazole ou itraconazole.

 antiépileptiques tels que phénytoïne, phénobarbital ou carbamazépine.

 médicaments pour traiter l'hypertension ou des problèmes cardiaques, tels que vérapamil, nicardipine ou diltiazem.

 dronédarone, un médicament utilisé pour réguler votre rythme cardiaque.

 médicaments pour diminuer les taux de cholestérol et de triglycérides sanguins, tels que l'atorvastatine, la pravastatine ou les fibrates.

 médicaments utilisés pour traiter les convulsions aiguës ou utilisés comme sédatifs avant ou pendant une opération ou d'autres procédures médicales, comme le midazolam.

 le cannabidiol (utilisé notamment pour le traitement des convulsions).

 octréotide, un médicament utilisé pour traiter l'acromégalie, une affection hormonale rare qui survient généralement chez les adultes d'âge moyen.

 imatinib, un médicament utilisé pour inhiber la croissance de cellules anormales.

 herbe de la Saint Jean (millepertuis), une préparation à base de plantes, utilisée pour le traitement de la dépression.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Comme Certican est pris en association avec d'autres médicaments, les effets indésirables ne peuvent pas toujours être directement attribués avec certitude à Certican lui-même.

Les effets indésirables suivants nécessitent une attention médicale immédiate :

 infections,

 inflammation des poumons,

 réactions allergiques,

 fièvre et hématomes sous la peau, pouvant apparaître sous forme de points rouges, avec ou sans fatigue inexpliquée, confusion, jaunissement de la peau ou des yeux, réduction du volume d'urine (microangiopathie thrombotique, syndrome hémolytique et urémique).

Si vous développez l'un des phénomènes suivants :

 persistance ou aggravation de symptômes pulmonaires/respiratoires tels que toux, difficultés respiratoires ou respiration sifflante,

 fièvre, malaise, douleurs thoraciques ou abdominales, frissons, sensation de brûlure en urinant,

 gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge,

 difficultés à avaler,

 hématomes spontanés ou saignements sans raison évidente,

 éruption cutanée,

 douleur, chaleur inhabituelle, gonflement ou suintement au niveau d'une plaie chirurgicale.

arrêtez de prendre Certican et contactez immédiatement votre médecin.

Autres effets indésirables enregistrés :

Très fréquent (susceptibles de toucher plus de 1 patient sur 10)

 infections (virales, bactériennes et fongiques),

 infections des voies respiratoires inférieures, p. ex. infections du poumon, y compris pneumonie,

 infections des voies respiratoires supérieures, telles que pharyngite et rhume banal,

 infections urinaires,

 anémie (diminution du nombre de globules rouges),

 nombre faible de globules blancs, ce qui induit un risque plus élevé d'infection, diminution du nombre de plaquettes sanguines, ce qui peut causer des saignements et/ou des contusions sous la peau,

 excès de graisses (lipides, cholestérol et triglycérides) dans le sang,

 développement d'un diabète (taux élevé de sucre dans le sang),

 diminution des taux de potassium dans le sang,

 anxiété,

 problèmes pour s'endormir (insomnie),

 maux de tête,

 accumulation de liquide dans le péricarde, ce qui peut, dans des cas sévères, diminuer la capacité du cœur d'assurer la circulation du sang,

 hypertension,

 thrombose veineuse (blocage d'une veine principale par un caillot sanguin),

 accumulation de liquide dans les poumons et dans la cavité thoracique, qui peut, dans des cas sévères, entraîner de la dyspnée,

 toux.

Contre-indications Certican est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue à l'évérolimus, au sirolimus, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de Certican chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction, notamment une embryo/fœtotoxicité (cf. section 5.3). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Certican ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins que le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Chez les femmes en âge de procréer une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Certican, ainsi qu'au cours des 8 semaines suivant l'arrêt du traitement.

Allaitement L'excrétion d'évérolimus dans le lait maternel n'est pas connue. Les études chez l'animal, ont montré que l'évérolimus et/ou ses métabolites passaient dans le lait des rats allaitantes. Par conséquent, les femmes traitées par Certican ne doivent pas allaiter.

Fertilité Des cas d'azoospermie réversible et d'oligospermie ont été rapportés dansla littérature, chez des patients traités par des inhibiteurs de la mTOR (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.3). Le risque d'infertilité chez les patients masculins et féminins provoquée par l'évérolimusreste inconnu. Cependant, des cas d'infertilité masculine et d'aménorrhée secondaire ont été observés.

Transplantation rénal ou cardiaque

• Posologie initiale recommandée: 0,75 mg deux fois par jour, à débuter dès que possible après la transplantation

Transplantation hépatique

• Posologie initiale recommandée: 1 mg deux fois par jour, à débuter environ 4 semaines après la transplantation

Mode d'administration

• Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d'eau et ne doivent pas être écrasés avant utilisation
• Ils doivent être pris soit toujours pendant, soit toujours en dehors des repas