Entresto 6mg/6mg Granulaat Caps 60

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Dubbele blokkade van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) • De combinatie van sacubitril/valsartan met een ACE-remmer is gecontra-indiceerd vanwege het toegenomen risico op angio-oedeem (zie rubriek 4.3). Sacubitril/valsartan mag pas 36 uur na het innemen van de laatste dosis van de behandeling met een ACE-remmer worden gestart. Als de behandeling met sacubitril/valsartan wordt gestopt, mag de behandeling met een ACE-remmer pas 36 uur na de laatste dosis sacubitril/valsartan worden gestart (zie rubriek 4.2, 4.3 en 4.5). • De combinatie van sacubitril/valsartan met directe renineremmers zoals aliskiren wordt niet aanbevolen (zie rubriek 4.5). De combinatie van sacubitril/valsartan met aliskiren-bevattende geneesmiddelen is gecontra-indiceerd bij patiënten met diabetes mellitus of bij patiënten met een verminderde nierfunctie (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 ) (zie rubriek 4.3 en 4.5). • Entresto bevat valsartan en moet daarom niet gelijktijdig met een ander ARB-bevattend geneesmiddel worden toegediend (zie rubriek 4.2 en 4.5). Hypotensie De behandeling mag alleen worden gestart als de SBD ≥ 100 mmHg voor volwassen patiënten of ≥ 5 e percentiel SBD voor de leeftijd van de pediatrische patiënt is. Patiënten met een SBD onder deze waarden zijn niet onderzocht (zie rubriek 5.1) Er zijn gevallen gemeld van symptomatische hypotensie bij volwassen patiënten die tijdens klinische onderzoeken (zie rubriek 4.8) met sacubitril/valsartan werden behandeld, voornamelijk bij patiënten ≥ 65 jaar, patiënten met nierziekte en patiënten met een lage SBD (< 112 mmHg). Als de behandeling met sacubitril/valsartan wordt gestart, of bij dosistitratie, moet de bloeddruk routinematig worden gecontroleerd. Als hypotensie optreedt, wordt een tijdelijke dosisverlaging of stopzetting van sacubitril/valsartan aanbevolen (zie rubriek 4.2). Dosisaanpassing van diuretica, gelijktijdig gebruik van antihypertensiva en behandeling van andere oorzaken van hypotensie (bijv. hypovolemie) moeten overwogen worden. Symptomatische hypotensie treedt waarschijnlijk eerder op als het een patiënt met volumedepletie betreft, bijv. door behandeling met diuretica, zoutarm dieet, diarree of braken. Natrium- en/of volumedepletie moet gecorrigeerd worden voor het starten van de behandeling met sacubitril/valsartan; een dergelijke corrigerende maatregel moet echter zorgvuldig worden afgewogen tegen het risico op volumeoverbelasting. Verminderde nierfunctie De evaluatie van patiënten met hartfalen moet altijd een beoordeling van de nierfunctie bevatten. Patiënten met een licht tot matig verminderde nierfunctie lopen meer risico hypotensie te krijgen (zie rubriek 4.2). Er is zeer beperkte klinische ervaring bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie (geschatte eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 ) en deze patiënten lopen het grootste risico op hypotensie (zie rubriek 4.2). Er is geen ervaring bij patiënten met eindstadium nierfalen en het gebruik van sacubitril/valsartan wordt niet aanbevolen. Verslechtering van de nierfunctie Het gebruik van sacubitril/valsartan kan gepaard gaan met een verminderde nierfunctie. Het risico kan verder toenemen door dehydratatie of gelijktijdig gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's) (zie rubriek 4.5). Dosisverlaging moet overwogen worden bij patiënten die een klinisch significante vermindering van de nierfunctie ontwikkelen. Hyperkaliëmie De behandeling moet niet worden gestart als het serumkaliumniveau > 5,4 mmol/l is bij volwassen patiënten en > 5,3 mmol/l bij pediatrische patiënten. Het gebruik van sacubitril/valsartan kan gepaard gaan met een verhoogd risico van hyperkaliëmie, hoewel hypokaliëmie ook kan voorkomen (zie rubriek 4.8). Controle van kalium in het serum wordt aanbevolen, met name bij patiënten met risicofactoren, zoals een verminderde nierfunctie, diabetes mellitus of hypoaldosteronisme of patiënten die een kaliumrijk dieet volgen of mineralocorticoïdreceptorantagonisten (MRA's) gebruiken (zie rubriek 4.2). Als patiënten klinisch significante hyperkaliëmie ervaren, wordt aanpassing van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen of tijdelijke dosisverlaging of stopzetting aanbevolen. Als het serumkaliumniveau > 5,4 mmol/l is, moet stopzetting van Entresto overwogen worden. Angio-oedeem Angio-oedeem is gemeld bij patiënten die behandeld werden met sacubitril/valsartan. Als angio-oedeem optreedt, moet sacubitril/valsartan onmiddellijk worden stopgezet en moet passende behandeling en controle worden geboden tot verschijnselen en klachten volledig en aanhoudend zijn verdwenen. Het mag niet opnieuw worden toegediend. In gevallen van bevestigd angio-oedeem waarbij de zwelling beperkt is gebleven tot het gezicht en de lippen, is de aandoening over het algemeen zonder behandeling verdwenen, hoewel antihistaminica nuttig zijn geweest bij het verlichten van klachten. Angio-oedeem geassocieerd met larynxoedeem kan dodelijk zijn. Wanneer er sprake is van betrokkenheid van de tong, glottis of larynx waardoor waarschijnlijk een luchtwegobstructie wordt veroorzaakt, moet snel een passende behandeling, bijv. adrenalineoplossing 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) worden toegediend en/of dienen maatregelen te worden genomen om vrije luchtwegen te garanderen. Patiënten met een voorgeschiedenis van angio-oedeem zijn niet onderzocht. Aangezien zij een hoger risico kunnen hebben op angio-oedeem, is voorzichtigheid geboden als sacubitril/valsartan bij deze patiënten wordt gebruikt. Sacubitril/valsartan is gecontra-indiceerd bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van angio-oedeem die verband houdt met eerdere behandeling met een ACE-remmer of ARB of met erfelijk of idiopathisch angio-oedeem (zie rubriek 4.3). Negroïde patiënten hebben een verhoogde gevoeligheid voor het ontwikkelen van angio-oedeem (zie rubriek 4.8). Intestinaal angio-oedeem is gemeld bij patiënten die werden behandeld met angiotensine II�receptorantagonisten, waaronder valsartan (zie rubriek 4.8). Bij deze patiënten deden zich buikpijn, misselijkheid, braken en diarree voor. De symptomen verdwenen na stopzetting van angiotensine II�receptorantagonisten. Wanneer intestinaal angio-oedeem wordt vastgesteld, moet het gebruik van sacubitril/valsartan worden gestaakt en moet gepaste monitoring plaatsvinden tot de symptomen volledig zijn verdwenen. Patiënten met een stenose van de nierarterie Sacubitril/valsartan kan de concentraties bloedureum en serumcreatinine verhogen bij patiënten met een bilaterale of unilaterale stenose van de nierarterie. Voorzichtigheid is vereist bij patiënten met een stenose van de nierarterie en controle van de nierfunctie wordt aanbevolen. Patiënten met New York Heart Association (NYHA) functionele klasse IV Voorzichtigheid is geboden als de behandeling met sacubitril/valsartan wordt gestart bij patiënten met NYHA functionele klasse IV wegens beperkte klinische ervaring bij deze populatie. B-type-natriuretisch peptide (BNP) BNP is geen geschikte biomarker voor hartfalen bij patiënten die met sacubitril/valsartan worden behandeld aangezien het een neprilysinesubstraat is (zie rubriek 5.1). Patiënten met verminderde leverfunctie Er is beperkte klinische ervaring bij patiënten met een matig verminderde leverfunctie (Child-Pugh-klasse B) of met ASAT/ALAT-waardes meer dan tweemaal de bovenlimiet van het normale bereik. Bij deze patiënten kan de blootstelling verhoogd zijn en de veiligheid is niet vastgesteld. Voorzichtigheid is daarom aanbevolen bij het gebruik bij deze patiënten (zie rubriek 4.2 en 5.2). Sacubitril/valsartan is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie, biliaire cirrose of cholestase (Child-Pugh klasse C) (zie rubriek 4.3). Psychische stoornissen Psychiatrische voorvallen zoals hallucinaties, paranoia en slaapstoornissen, in de context van psychotische voorvallen, zijn in verband gebracht met het gebruik van sacubitril/valsartan. Als een patiënt dergelijke voorvallen ervaart, dient stopzetting van de behandeling met sacubitril/valsartan te worden overwogen. Natrium Dit middel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per dosis van 97 mg/103 mg, dat wil zeggen dat het in wezen 'natriumvrij' is.

Entresto is een geneesmiddel voor het hart dat een angiotensinereceptor-neprilysineremmer bevat. Het levert twee werkzame stoffen op, sacubitril en valsartan.

Entresto wordt gebruikt voor het behandelen van een vorm van langdurig hartfalen bij kinderen en jongeren tot 18 jaar (één jaar en ouder).

Deze vorm van hartfalen treedt op wanneer het hart zwak is en niet genoeg bloed kan rondpompen naar de longen en de rest van het lichaam. De meest voorkomende klachten bij hartfalen zijn kortademigheid, vermoeidheid, moeheid en zwelling van de enkels.

• De werkzame stoffen in dit middel zijn sacubitril en valsartan.
• De andere stoffen in het granulaat zijn microkristallijne cellulose, hydroxypropylcellulose, magnesiumstearaat, watervrij colloïdaal siliciumdioxide en talk.
• De ingrediënten van de filmomhulling zijn basisch gebutyleerd methacrylaat copolymeer, talk, stearinezuur en natrium laurylsulfaat (zie onderaan rubriek 2 onder 'Entresto bevat natrium').
• De ingrediënten van de capsulehuls zijn hypromellose, titaandioxide (E171), (geel) ijzeroxide (E172) (alleen Entresto 15 mg/16 mg) en drukinkt.
• De ingrediënten van de drukinkt zijn schellak, propyleenglycol, (rood) ijzeroxide (E172), ammoniakoplossing (geconcentreerd) en kaliumhydroxide.
• Elke Entresto 6 mg/6 mg granulaat in capsule om te openen (granulaat in capsule) bevat vier granules equivalent aan 6,1 mg sacubitril en 6,4 mg valsartan (als sacubitril valsartan natriumzoutcomplex).
• Elke Entresto 15 mg/16 mg granulaat in capsule om te openen (granulaat in capsule) bevat tien granules equivalent aan 15,18 mg sacubitril en 16,07 mg valsartan (als sacubitril valsartan natriumzoutcomplex).

Interacties die voorzorgen vereisen

OATP1B1- en OATP1B3-substraten, bijv. statines In-vitro-gegevens duiden erop dat sacubitril OATP1B1- en OATP1B3-transporters remt. Entresto kan daarom mogelijk de systemische blootstelling verhogen van OATP1B1- en OATP1B3-substraten, zoals statines. Gelijktijdige toediening van sacubitril/valsartan verhoogde de Cmax van atorvastatine en zijn metabolieten maximaal 2 maal en de AUC maximaal 1,3 maal. Voorzichtigheid is geboden wanneer sacubitril/valsartan gelijktijdig met statines wordt toegediend. Er werd geen klinisch relevante interactie waargenomen bij gelijktijdige toediening van simvastatine met Entresto.

PDE5-remmers waaronder sildenafil Toevoeging van een enkele dosis sildenafil aan sacubitril/valsartan bij steady state bij patiënten met hypertensie ging gepaard met een significant grotere bloeddrukverlaging in vergelijking met de toediening van alleen sacubitril/valsartan. Daarom is voorzichtigheid geboden wanneer sildenafil of een andere PDE-5-remmer wordt gestart bij patiënten die worden behandeld met sacubitril/valsartan.

Kalium Gelijktijdig gebruik van kaliumsparende diuretica (triamtereen, amiloride), mineralocorticoïdreceptorantagonisten (bijv. spironolacton, eplerenon), kaliumsupplementen, zoutvervangers met kalium of andere stoffen (zoals heparine) kan leiden tot verhoogde serumkaliumconcentraties en verhoogde serumcreatinineconcentraties. Controle van kalium in het serum wordt aanbevolen als sacubitril/valsartan gelijktijdig met deze middelen wordt toegediend (zie rubriek 4.4).

Niet-steroïde anti-inflammatoire middelen (NSAID's), inclusief selectieve cyclo-oxygenase-2-remmers (COX-2-remmers) Bij oudere patiënten, patiënten met volumedepletie (inclusief patiënten op een behandeling met diuretica) of patiënten met een verstoorde nierfunctie kan het gelijktijdige gebruik van sacubitril/valsartan en NSAID's leiden tot een verhoogd risico op een verslechtering van de nierfunctie. Om die reden wordt de controle van de nierfunctie aanbevolen wanneer de behandeling wordt gestart of veranderd bij patiënten op sacubitril/valsartan die gelijktijdig NSAID's nemen (zie rubriek 4.4).

Lithium Omkeerbare stijgingen in de serumlithiumspiegels en toxiciteit werden gemeld tijdens gelijktijdig gebruik van lithium met ACE-remmers of angiotensine II-receptorantagonisten, waaronder sacubitril/valsartan. Daarom wordt deze combinatie niet aanbevolen. Als de combinatie nodig blijkt te zijn, wordt nauwkeurige controle van serumlithiumniveaus aanbevolen. Als ook een diureticum wordt gebruikt, kan het risico op lithiumtoxiciteit mogelijk verder worden verhoogd.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De vaakst gemelde bijwerkingen bij volwassenen tijdens de behandeling met sacubitril/valsartan waren hypotensie (17,6%), hyperkaliëmie (11,6%) en nierfunctiestoornissen (10,1%) (zie rubriek 4.4). Angio-oedeem werd gemeld bij patiënten behandeld met sacubitril/valsartan (0,5%) (zie beschrijving van geselecteerde bijwerkingen).

Overzicht van de bijwerkingen in tabelvorm Bijwerkingen worden gerangschikt volgens systeem/orgaanklasse waarbij de frequentst voorkomende eerst worden genoemd volgens de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100, < 1/10), soms (≥ 1/1.000, < 1/100), zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000), zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiegroep worden de bijwerkingen gerangschikt in volgorde van afnemende ernst.

Tabel 2 Lijst van bijwerkingen

Systeem/orgaanklasse Voorkeursterm Frequentiecategorie Bloed- en lymfestelselaandoeningen Anemie Vaak Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid Soms Voedings- en stofwisselingsstoornissen Hyperkaliëmie* Zeer vaak Hypokaliëmie Vaak Hypoglykemie Vaak Hyponatriëmie Soms Psychische stoornissen Hallucinaties** Zelden Slaapstoornissen Zelden Paranoia Zeer zelden Zenuwstelselaandoeningen Duizeligheid Vaak Hoofdpijn Vaak Syncope Vaak Duizeligheid houdingsafhankelijk Soms Myoclonus Niet bekend Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Vertigo Vaak Bloedvataandoeningen Hypotensie* Zeer vaak Orthostatische hypotensie Vaak Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Hoesten Vaak Maagdarmstelselaandoeningen Diarree Vaak Misselijkheid Vaak Gastritis Vaak Intestinaal angio-oedeem Zeer zelden Huid- en onderhuidaandoeningen Pruritus Soms Huiduitslag Soms Angio-oedeem* Soms Nier- en urinewegaandoeningen Verminderde nierfunctie* Zeer vaak Nierfalen (nierfalen, acuut nierfalen) Vaak Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Vermoeidheid Vaak Asthenie Vaak

*Zie beschrijving van geselecteerde bijwerkingen. ** Inclusief auditieve en visuele hallucinaties

• U (of uw kind) bent (is) allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6.
• U (of uw kind) neemt een ander geneesmiddel in dat een angiotensineconverterend-enzymremmer (ACE-remmer) wordt genoemd (bijvoorbeeld enalapril, lisinopril of ramipril), welke wordt gebruikt voor de behandeling van een hoge bloeddruk of hartfalen. Als u (of uw kind) een ACE-remmer heeft ingenomen, moet u 36 uur wachten na inname van de laatste dosis ervan voor u begint met het innemen van Entresto (zie 'Neemt u nog andere geneesmiddelen in?').
• U (of uw kind) heeft ooit een reactie gehad die angio-oedeem wordt genoemd (snelle onderhuidse zwelling in gebieden zoals het gezicht, de keel, armen en benen, en die levensbedreigend kan zijn indien de zwelling van de keel de luchtweg blokkeert) bij het gebruik van een ACE-remmer of een angiotensinereceptorblokker (ARB) (zoals valsartan, telmisartan of irbesartan).
• U (of uw kind) heeft een voorgeschiedenis van angio-oedeem, een erfelijke aandoening waarvan de oorzaak onbekend is (idiopatisch).
• U (of uw kind) heeft diabetes of een verminderde nierfunctie en u wordt behandeld met een bloeddrukverlagend geneesmiddel dat aliskiren bevat (zie 'Neemt u nog andere geneesmiddelen in?').
• U (of uw kind) heeft een ernstige leverziekte.
• U (of uw kind) bent (is) meer dan 3 maanden zwanger (zie 'Zwangerschap en borstvoeding').

Zwangerschap Het gebruik van sacubitril/valsartan wordt niet aanbevolen tijdens het eerste trimester van de zwangerschap en is gecontra-indiceerd tijdens het tweede en derde trimester van de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Valsartan Epidemiologisch bewijs voor het risico van teratogeniciteit na blootstelling aan ACE-remmers tijdens het eerste trimester van de zwangerschap is niet eenduidig; een kleine verhoging van het risico kan echter niet uitgesloten worden. Hoewel er geen gecontroleerde epidemiologische gegevens zijn over het risico met ARB's, kan het risico bij deze klasse van geneesmiddelen vergelijkbaar zijn. Tenzij voortzetting van ARB-therapie essentieel wordt geacht, moeten patiënten die een zwangerschap plannen, worden overgezet op een alternatieve antihypertensieve therapie met een bekend veiligheidsprofiel voor gebruik tijdens de zwangerschap. Als zwangerschap wordt vastgesteld, moet de behandeling met ARB's onmiddellijk worden stopgezet en, indien nodig, een andere behandeling worden gestart. Van blootstelling aan ARB-therapie tijdens het tweede en derde trimester is bekend dat het humane foetotoxiciteit (verminderde nierfunctie, oligohydramnion, vertraagde ossificatie van de schedel) en neonatale toxiciteit (nierfalen, hypotensie, hyperkaliëmie) induceert. Als blootstelling aan ARB's heeft plaatsgevonden vanaf het tweede trimester van de zwangerschap, dan wordt een echoscopie van de nierfunctie en de schedel aanbevolen. Baby's van wie de moeder ARB's hebben genomen, moeten nauwgezet worden gecontroleerd op hypotensie (zie rubriek 4.3). Sacubitril Er zijn geen gegevens over het gebruik van sacubitril bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek heeft reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Sacubitril/valsartan Er zijn geen gegevens over het gebruik van sacubitril/valsartan bij zwangere vrouwen. Dieronderzoek met sacubitril/valsartan heeft reproductietoxiciteit aangetoond (zie rubriek 5.3). Borstvoeding Beperkte gegevens tonen aan dat sacubitril en zijn actieve metaboliet LBQ657 in zeer lage hoeveelheden in de moedermelk worden uitgescheiden, met een geschatte relatieve dosis voor de zuigeling van 0,01% voor sacubitril en 0,46% voor de actieve metaboliet LBQ657, wanneer toegediend aan vrouwen die borstvoeding geven in een dosis van 24 mg/26 mg sacubitril/valsartan, tweemaal daags. Volgens dezelfde gegevens lag valsartan onder de detectielimiet. Er is onvoldoende informatie over de effecten van sacubitril/valsartan bij pasgeborenen/zuigelingen. Vanwege het mogelijke risico van bijwerkingen bij met moedermelk gevoede pasgeborenen/zuigelingen, wordt Entresto niet aanbevolen bij vrouwen die borstvoeding geven. Vruchtbaarheid Er zijn geen gegevens beschikbaar over het effect van sacubitril/valsartan op de menselijke vruchtbaarheid. In onderzoeken ermee werd geen stoornis van de vruchtbaarheid aangetoond bij mannelijke en vrouwelijke ratten (zie rubriek 5.3).

Entresto moet tweemaal per dag worden gegeven (eenmaal 's morgens en eenmaal 's avonds).

Raadpleeg de gebruiksaanwijzing voor de bereiding en inname van Entresto granulaat.

Patiënten die Entresto gebruiken kunnen een lage bloeddruk krijgen (duizeligheid, licht gevoel in het hoofd), een hoog kaliumgehalte in het bloed (dat zou worden vastgesteld wanneer uw arts een bloedtest uitvoert) of een verminderde nierfunctie. Als dit gebeurt, kan uw arts de dosis van andere geneesmiddelen die u (of uw kind) neemt verminderen, tijdelijk de dosis Entresto verminderen of volledig stoppen met de behandeling met Entresto.